Virataz R | Виратаз Р (Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100mg)

Атазанавир и ритонавир

Нет

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг/100 мг

Одна таблетка содержит

активные вещества: атазанавира сульфата 341.710 мг эквивалентно атазанавиру 300.000 мг, ритонавира (форма –I) 100.000 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 101),кросповидон (Полипласдон XL-10), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (LH-11), повидон (Коллидон 30), магния стеарат,коповидон (Пласдон S-630), сорбитана монолаурат (Cпан 20), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), кальция дигидрофосфат безводный (А-Таб), натрия стеарилфумарат,

состав оболочки: Опадрай желтый 16С82767 (ГПМЦ 2910/гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол/ПЭГ, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, железа оксид желтый (Е 172), кремния диоксид коллоидный безводный, полисорбат 80.

Таблетки модифицированной капсуловидной формы, со скошенной двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой "J" на одной стороне и "73" с другой стороны.

Противовирусные препараты. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05AR

Фармакокинетика

Атазанавир

Всасывание

Абсолютная биодоступность атазанавира неизвестна. После однократного применения дозы атазанавира сульфата и ритонавира в виде таблеток с фиксированной комбинацией 300 мг/100 мг, здоровыми добровольцами, среднее (± СО) значение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) атазанавира составляет 3683 (± 928) нг/мл, а соответствующее значение для площади под кривой «концентрация-время» (AUC) было 33033 (± 9141) нг∙ч/мл.

Среднее (± СО) значение времени достижения пика концентрации (Tmax) атазанавира составляет 3.2 (± 0.7) ч.

Влияние пищи

Совместное применение атазанавира и ритонавира с пищей улучшает биодоступность атазанавира. Совместное применение однократной дозы 300 мг атазанавира и дозы 100 мг ритонавира с легкой пищей привело к увеличению AUC на 33% , увеличению Cmax обоих веществ и С0-24 атазанавира на 40% по отношению к приему натощак. Для повышения биодоступности и минимизирования изменчивости атазанавир следует принимать с пищей.

Распределение

Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с α1-кислым гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Метаболизм

Атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

Выведение

После однократного введения 14С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось, соответственно, 79 и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20 и 7% введенной дозы. Средний T1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг в день с легко усвояемой пищей.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Фармакокинетические данные, доступные для фиксированной комбинации атазанавира с ритонавиром у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Атазанавир (без ритонавира) изучался на взрослых пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (n= 20), в том числе находящихся на гемодиализе, с приемом многократных доз 400 мг один раз в сутки. Хотя это исследование представлено с некоторыми ограничениями (т.е., несвязанные концентрации препарата не изучались), результаты показали, что параметры фармакокинетики атазанавира у пациентов, находящихся на гемодиализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, снизились на 30%-50%. Механизм этого снижения не известен.

Нарушение функции печени

Атазанавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Влияние на фармакокинетику атазанавира в дозе 300 мг с ритонавиром не исследовались. Концентрации атазанавира с или без ритонавира, как ожидается, должны быть повышены у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени.

Раса

Не существует отличий в фармакокинетике у пациентов разной расовой принадлежности.

Ритонавир

Всасывание

После однократного применения фиксированной комбинации атазанавира сульфата и ритонавира в виде таблеток по 300 мг/100 мг здоровыми добровольцами среднее (± СО) значение Cmax ритонавира составляет 1836 (± 530) нг/мл, а соответствующее значение для AUC составляет 11479 (± 3644) нг∙ч/мл. Среднее (± СО) значение Tmax ритонавира составляет 4.3 (± 0.4) часа.

Влияние пищи на оральную абсорбцию

Прием пищи немного снижает биодоступность ритонавира. Применение одно-разовой дозы 100 мг ритонавира в таблетках со среднежирной или очень жир-ной пищей сопровождается снижением AUC и Сmax ритонавира на 20 – 23 %.

Распределение

Кажущийся объем распределения (Vв/F) ритонавира составляет приблизительно 0,41+/-0,25 л/кг после одной дозы 600 мг. Было отмечено, что связывание ритонавира с белками плазмы человека составляет приблизительно 98 – 99%. Ритонавир связывается как с человеческим альфа1-кислым протеином (AAG), так и с человеческим сывороточным альбумином (HSA) со сравниваемой активностью. Общее связывание с белками плазмы является постоянным в диапазоне концентраций от 1 до 100 мкг/мл.

Метаболизм

Было отмечено, что ритонавир широко метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей мере – CYP2D6. Опыты на животных, а также in vitro с микросомами печени человека показали, что метаболизм ритонавира преимущественно оксидативный. У человека были идентифицированы 5 метаболитов ритонавира. Главным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазол (М-2), антивирусная активность которого подобна активности исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболита М-2 составляла приблизительно 3 % от AUC исходного лекарственного вещества.

Выведение

Исследования с радиоактивно меченным ритонавиром показали, что элиминация ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиационной метки были найдены в кале. В этих исследованиях было установлено, что элиминация почками не является основным путем выведения ритонавира.

Особые группы населения

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести нет необходимости в изменении дозы. Нет адекватных фармакокинетических данных относительно пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести. Связывание с белками у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени статистически достоверно не изменяется.

Пациенты с нарушениями функции почек

В настоящее время отсутствуют достаточные данные у этой категории пациентов. Ритонавир не будет выводиться из организма в значимых количествах с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

Фармакодинамика

Препарат представляет собой фиксированную комбинацию двух активных веществ: атазанавира и ритонавира.

Атазанавир является азапептидным ингибитором ВИЧ-1 протеазы, которое избирательно ингибирует синтез вирусных gag-pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая формирование зрелых вирионов и заражение других клеток. Противовирусное действие атазановира распространяется на ВИЧ-1 (включая все протестированные штаммы) и ВИЧ-2.

Ритонавир – пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1- и ВИЧ-2- аспартилпротеаз. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag-pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инфицированию других клеток. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека.

- атазанавир (в виде сульфата) и ритонавир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг/100 мг показан для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей с массой тела не менее 39 кг в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами.

Выбор данного препарата с фиксированной комбинацией атазанавира и ритонавира в дозе 300 мг/100 мг при лечении больных, ранее проходивших курс терапии, должен основываться на истории лечения пациентов и, при наличии, на результатах тестов на индивидуальную вирусную резистентность.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по лечению инфекции ВИЧ-1.

Назначение препарата Атазанавир и ритонавир должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ - инфекции.

Лекарственное средство принимают перорально во время еды.

Атазанавир и ритонавир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, глотают целыми, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Взрослые и дети с массой тела более 39 кг: рекомендуемая доза составляет одна таблетка 300 мг/100 мг один раз в сутки, перорально, совместно с пищей.

Дети с массой тела менее 39 кг: так как препарат является фиксированной комбинацией с установленной дозировкой атазанавира и ритонавира, в этом случае рекомендуется принимать однокомпонентные лекарственные формы с уменьшенной дозировкой.

Печеночная недостаточность

Препарат Атазанавир и ритонавир следует принимать с осторожностью у пациентов с легкой степенью тяжести печеночной недостаточности. Препарат Атазанавир и ритонавир противопоказан больным с печеночной недостаточностью со средней и тяжелой степенью тяжести.

Почечная недостаточность

Корректировка дозы для этой группы пациентов не требуется. Не рекомендуется принимать препарат пациентам находящимся на гемодиализе.

Следующие побочные действия были зарегистрированы по отношению к атазанавиру или ритонавиру.

Условные обозначения встречаемости побочных действий: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Очень часто 

- холелитиаз

Часто

- головная боль

- боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота

- сыпь

- общая слабость, усталость

- желтушность склер

Нечасто 

- аллергические реакции

- сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, вздутие живота

- повышение АД, обморок

- боли в груди, лихорадка, общее недомогание, липодистрофия

- облысение, зуд, крапивница

- анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, постмаркетинговые данные (частота не установлена) — гипергликемия, сахарный диабет

- одышка

- периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации

- артралгия; мышечная атрофия, миалгия

- гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз

- гинекомастия

- гепатит

Редко

- вазодилатация, везикулобуллезная сыпь, экзема, мультиформная эритема, токсичная кожная сыпь, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), синдром Стивенса-Джонсона

- миопатия, остеонекроз

- боли в области почек

- отеки, учащенное сердцебиение

- грудная боль, недомогание, лихорадка, астения

- нарушение походки

- гепатоспленомегалия

Неизвестно

– синдром восстановления иммунной системы.

Постмаркетинговые данные (частота не установлена)

- AV блокада 2-й и 3-й степени, удлинение интервала QTc, сердечные аритмии типа torsade des pointes.

- гепатит, холелитиаз, холецистит, холестаз

Имеются отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы. Наиболее распространенным отклонением лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, было повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови. Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у ≥2% больных: повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности АЛТ (5 %), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), активности АСТ (3%), увеличение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.